Teoria dopaminergică a schizofreniei

Apare în 1960 și este caracterizată de hiperactivitate dopaminergică în calea mezolimbică subcorticală și hipoactivitate în cortexul prefrontal și este susținută de faptul ca antipsihoticele sunt antagoniști D2 și de efectul amfetaminei (psychosis-like).

Lipidele ca substrat biochimic al schizofreniei

Lipidele membranare reprezintă o treime din masa uscată a substanței cenușii, două treimi din masa uscată a substanței albe și 4/5 din mielină. Fosfolipidele ce intră în alcătuirea membranei pot fi împărțite în două clase, glicerofosfolipide și sfingolipide. Glicerofosfolipidele sunt molecule de glicerol, cu două grupări –OH (pozițiile SN1 și SN2) esterificate cu acizi grași (unul saturat în SN1 și unul nesaturat, în SN2), a treia grupare hidroxil având asociată o grupare fosfat. Gruparea caracteristică, ce va da denumirea fosfolipidului se va prinde la nivelul grupării fosfat, putând fi: colină, etanolamină, serină sau inozitol (fosfatidilcolină, fosfatidiletanolamină, etc).

Acizii grași polinesaturați esențiali (EPUFA)

EPUFA majoritari la nivel cerebral sunt AA (acidul arahidonic), DHA(acidul docosahexanoic) și DTA (docosatetranoic acid). Cei 20 EPUFA pot forma eicosanoizi (ce controlează răspunsul inflamator și acționează ca mesageri intra- și extracelulari). Eicosanoizii sunt împărțiți în patru clase: prostaglandine, prostacicline, tromboxani și leucotriene, cu rol în  modularea activității neuroreceptorilor, termoreglare, plasticitate sinaptică și potențarea pe termen lung (LTP) cu rol în învățare și memorare, dar și în procesele inflamatorii. Docosanoizii sunt derivați ai DHA cu rol antiinflamator, precum neuroprotectinele și rezolvinele. Astfel, membranele celulare sunt o sursă de EPUFA necesari pentru producerea eicosanoizilor și a docosanoizilor.

Ipoteza membranară a schizofreniei

În 1991, David F. Horrobin publică ipoteza acizilor grași și a prostaglandinelor în schizofrenie, revizuită ulterior în 1994, 1996, 1998. Ipoteza membranară a schizofreniei, cum a fost denumită ulterior, sugerează ca schizofrenia este o afecțiune în care metabolismul și structura fosfolipidelor membranare este anormală, atât la nivel cerebral, cât și în restul organismului. Anormalitatea ar fi la nivelul enzimelor ce acționează asupra EPUFA (ciclooxigenaze și lipooxigenaze), afectând producția metaboliților.

Argumente pro pentru această ipoteză

Nivelele membranare EPUFA la pacienții schizofrenici sunt scăzute atât la nivel periferic cât și nervos central, majoritatea neurolepticelor duc la creșterea prolactinei ce este un precursor al prostaglandinei, pacienții schizofrenici sunt adesea rezistenți la durere și nu dezvoltă artrită reumatoidă, afecțiune ce implică prostaglandinele, dozele crescute de medicamente anti-prostaglandinice precum antimalaricele pot duce la sindroame asemănătoare schizofreniei, nivele crescute ale fosfolipazei A2 în sânge (enzima ce scindează acizii grași din poziția SN2). Studii mai recente (2006) arată că PLA2 la pacienții schizofrenici are o activitate crescută. Spectroscopia cu rezonanța magnetică MRS a arătat creșterea fosfodiesterilor (glicerofosfocolină), cu scăderea fosfomonoesterilor, ceea ce sugerează predominanța dezintegrării membranare. S-a observat un semnal slab al N-acetilaspartatului (NAA) la nivel cerebral, însă NAA nu este un marker foarte specific. Pacienții schizofrenici au un răspuns slab de înroșire (flushing) la niacină (ce declanșează cascada acidului arahidonic – prostaglandinelor), ceea ce înseamnă un nivel scăzut de AA. Amplitudinea scăzută a electroretinogramei la pacienții schizofrenici, ce depinde de disponibilitatea DHA pentru semnalizarea intercelulară (doar la pacienții cu simptome acute). Un studiu efectuat pe maimuțe Rhesus cu deficit DHA (1990) revenirea la normal a concentrației DHA la nivel plasmatic/eritrocitar/cerebral după o dietă bogată în ulei de pește timp de 6-12 s. Clozapina pare să crească concentrațiile AA și DHA la nivelul fosfolipidelor eritrocitare.

Discuții

EPUFA influențează fluiditatea membranară și fiziologia elementelor structurale precum neuroreceptorii sau canalele ionice. Neurotransmițătorii sunt eliberați din vezicule fosfolipidice, ceea ce înseamnă că alinierea fosfolipidelor si EPUFA influențează acest proces. Dovezile pentru ipoteza membranară a schizofreniei sunt circumstanțiale, deși este evident că metabolismul acizilor grași la pacienții schizofrenici este anormal, concluziile sunt însă predominant intuitive.

Concluzii

Dezechilibrul metabolismului fosfolipidelor membranare este prezent la pacienții schizofrenici, mai ales prin modificările suferite de către EPUFA, AA și DHA. Defectul metabolic fosfolipidic membranar este posibil sa preexiste debutul psihozei, încă din stadii embrionare. Prin rolul crucial pe care fosfolipidele membranare îl joacă în transducția semnalului, ele contribuie la procesarea anormală a informației în schizofrenie. Sunt necesare cercetări ulterioare pentru a valida informațiile expuse, inclusiv verificarea efectului suplimentării alimentare EPUFA, dar și diferențele genetice și morfologice dintre endofenotipurile lipidice membranare.

Bibliografie

  1. D.F. Horrobin, The membrane phospholipid hypothesis as a biochemical basis for the neurodevelopmental concept of schizophrenia, Schizophr. Res. 30 (1998) 193-208.
  2. A.I.M Glen and B.M. Ross, Prostaglandins and eicosanoids in mental illness, in: P. Curtis-Prior (ed.), The Eicosanoids, Wiley & Sons Ltd., Chichester (2004) 493-498.
  3. K. Ohara, The n-3 polyunsaturated fatty acid/dopamine hypothesis of schizophrenia, Progr. NeuroPsychopharm. & Biol. Psych. 31 (2007) 469–474.
  4. Wybe van der Kemp, Explorations into the membrane hypothesis of schizophrenia
  5. Tessier, C., Sweers, K., Frajerman, A. et al. Membrane lipidomics in schizophrenia patients: a correlational study with clinical and cognitive manifestations. Transl Psychiatry 6, e906 (2016). https://doi.org/10.1038/tp.2016.142
  6. Mahadik SP, Evans DR. Is schizophrenia a metabolic brain disorder? Membrane phospholipid dysregulation and its therapeutic implications. Psychiatr Clin North Am. 2003;26(1):85‐102. doi:10.1016/s0193-953x(02)00033-3

EU e-Privacy Directive

Departamentul de Anatomie, fiziologie animala si biofizica

Prof. dr. Dan Florin Mihailescu (director de  departament)

Prof. dr. Alexandru  Babes

Prof. dr. Speranta Avram

Prof. dr. Violeta Ristoiu

Prof. dr. Beatrice Mihaela Radu

Conf. dr. Mihaela Marcu Lapadat

Conf. dr. Dana Cucu

FP

Conf. dr. Florentina Pluteanu

Lect. dr. Doru Gabor

TS photo

Lect. dr. Tudor Selescu

Lect. dr. Cristina Matanie

Alexandru Deftu

Asist.dr. Alexandru Deftu

roxana

Asist.dr. Roxana Gheorghe

Cornelia Dragomir

Geanina Haralambie

Liliana Stamatin

Cristina

PozaAcademieLuiza

Prof. dr. Maria Luiza Flonta (profesor emerit)